Отправить свою хорошую работу в базу знаний просто. Используйте форму, расположенную ниже
Студенты, аспиранты, молодые ученые, использующие базу знаний в своей учебе и работе, будут вам очень благодарны.
Размещено на http://www.allbest.ru/
Выкидыш - прекращение беременности, вследствие рождения плода до истечения 28 недель, когда он еще нежизнеспособен. Классификация выкидышей и причины невынашивания плода. Симптомы самопроизвольного аборта. Неотложная помощь и лечение при угрозе выкидыша.
реферат , добавлен 23.09.2011
Обследование до наступления беременности. Клиническая картина и диагностика переношенной беременности. Несовместимость организма матери и плода. Классификация невынашиваний по срокам возникновения. Лабораторно-инструментальные методы исследования.
презентация , добавлен 28.11.2015
Понятие и основные причины патологий беременности: невынашивания и перенашивания, преждевременных родов. Факторы риска и основные методы профилактики. Аборт как прерывание беременности сроком до 22 недель с массой плода
презентация , добавлен 03.03.2017
Понятие и причины невынашивания беременности как интегрированного ответа на неблагополучие в состоянии здоровья беременной, плода, включающего самопроизвольное прерывание беременности в сроки от зачатия до 37 недель. Меры по диагностике и профилактике.
презентация , добавлен 29.12.2014
Исследование причин невынашивания беременности. Анализ роли акушерки в решении проблемы невынашивания беременности. Разработка и обоснование системы мероприятий, выполняемых акушеркой в родильном отделении для профилактики невынашивания беременности.
курсовая работа , добавлен 21.05.2014
Процесс развития яйцеклетки. Строение яйцеклетки, стадии ее оплодотворения. Протекание беременности: этапы развития плода, периоды формирования и роста внутренних органов. Характеристика признаков доношенности плода. Общая схема развития беременности.
реферат , добавлен 13.11.2010
Поражение эмбриона в первые недели беременности через кровь матери и хорион. Влияние краснухи на развитие плода. Пути передачи инфекции. Синдромом врожденной краснухи и его проявления у ребенка. Врожденные пороки сердца, нейросенсорная тугоухость.
реферат , добавлен 14.08.2013
Иммунопатологические процессы и патогенез привычного невынашивания беременности. Влияние аутоиммунных реакций на процессы имплантации, развития эмбриона и плода, течение беременности и исход родов. Клинические проявления при антифосфолипидном синдроме.
реферат , добавлен 03.08.2011
Классификация факторов, влияющих на развитие плода. Употребление алкоголя во время беременности и его влияние на плод. Опасность табачного дыма для будущего ребенка. Внутриутробная задержка роста и гипоксия плода при употреблении наркотиков матерью.
презентация , добавлен 08.12.2016
Понятие гестоза как осложнения беременности, причины его возникновения, патогенез, механизмы развития, классификация, признаки, диагностика и последствия для организма матери и ребенка. Теория иммунологической несовместимости тканей матери и плода.
Привилегированные виды убийств
В действующей редакции УК РФ система составов привилегированных убийств приобрела законченный вид и выглядит следующим образом:
а) Убийство матерью новорожденного ребенка (ст. 106 УК РФ);
б) Убийство в состоянии аффекта (ст. 107 УК РФ);
в) Убийство при превышении пределов необходимой обороны (ч.1 ст.108 УК РФ);
г) Убийство при превышении мер, необходимых для задержания лица, совершившего преступление (ч. 2 ст. 108 УК РФ).
Убийство матерью новорожденного ребенка (детоубийство) (ст. 106 УК РФ). Убийство матерью новорожденного ребенка впервые в российском законодательстве выделено в самостоятельный привилегированный состав убийства. По дореволюционному законодательству наказание смягчалось лишь при убийстве внебрачного ("незаконнорожденного") ребенка.
В иных случаях убийство сына или дочери ("чадоубийство") рассматривалось как квалифицированный вид преступления, равно как убийство отца, матери или иного родственника по восходящей или нисходящей линии.
Исполнителем преступления, предусмотренного ст.106 УК РФ, может быть только мать новорожденного ребенка. В качестве подстрекателя или пособника может выступать другое лицо (отец ребенка, акушерка). Действия такого лица квалифицируются по общему правилу о квалификации соучастия в преступлении со специальным субъектом, т.е. по ст. 33 и ст. 106 УК РФ. Напротив, убийство новорожденного, совершенное другим лицом даже с согласия и по просьбе матери, квалифицируется по ч. 1 или ч. 2 ст. 105 УК РФ.
В статье 106 УК РФ предусмотрено две ситуации.
Первая ситуация - убийство матерью новорожденного ребенка во время или сразу же после родов - не обязательно связывается с каким-либо психическим расстройством матери. Практика знает немало случаев, когда такое убийство совершается расчетливо и хладнокровно, планируется и готовится заранее, нередко из-за нежелания подвергать себя операции аборта.
Важно установить, что убийство укладывается в определенный законом промежуток времени ("во время или сразу после родов").
Смягчение законодателем ответственности может быть объяснено тем, что в этот период женщина не всегда в состоянии воспринимать рождающегося человека как самостоятельное живое существо, продолжает видеть в нем свой плод, ощущать его как источник боли и страданий.
Вторая ситуация - убийство матерью новорожденного ребенка в условиях психотравмирующей обстановки или психического расстройства, не исключающего вменяемости, - напротив, не связывает ответственность со столь узким промежутком времени.
Психотравмирующая обстановка может возникнуть до родов, во время родов или некоторое время спустя.
Роды сами по себе, необходимость заботиться о новорожденном, семейные и бытовые неурядицы - все это в совокупности может оказаться непосильной нагрузкой для психики матери, особенно в первое время. Возможно и психическое расстройство, не исключающее вменяемости (ст. 22 УК РФ).
В данном случае состояние влияет и на квалификацию преступления.
Небольшое изменение, внесенное в окончательную редакцию нормы при последнем голосовании проекта (слова "а равно" перед второй частью фразы), существенно расширило ее содержание, разорвав связь между моментом родов и психическим состоянием матери.
Убийство, совершенное в состоянии аффекта (ст. 107 УК РФ).
Смягчение ответственности за данный вид убийства обусловлено двумя обстоятельствами:
· во-первых, виновный действует в особом психическом состоянии - в состоянии внезапно возникшего сильного душевного волнения или аффекта (закон употребляет эти понятия как равнозначные);
· во-вторых, провоцирующим характером поведения потерпевшего, который своими действиями приводит виновного в состояние аффекта и вызывает у него намерение совершить убийство.
Только сочетание названных двух обстоятельств в каждом конкретном случае дает основание для применения ст. 107 УК РФ.
Аффект - особое психическое состояние человека, которое характеризуется кратковременностью и бурным развитием, сильным и глубоким эмоциональным переживанием, ярким внешним проявлением, сужением сознания и снижением контроля над своими действиями.
Сильное душевное волнение не считается болезненным расстройством психики и не рассматривается как медицинский критерий невменяемости.
Поэтому его иногда называют физиологическим аффектом в отличие от патологического аффекта, когда в результате сильного переживания происходит полное отключение сознания, что исключает вменяемость.
Физиологический аффект не лишает человека способности сознавать свои действия, но значительно затрудняет самоконтроль и критическую оценку принимаемых решений. Поэтому для применения ст. 107 УК РФ недостаточно сослаться на провоцирующий характер поведения жертвы, необходимо установить состояние аффекта виновного. Следственные органы не всегда уделяют внимание оценке состояния виновного и не мотивируют свой вывод о наличии аффекта. Обычно суд самостоятельно оценивает душевное состояние виновного по обстоятельствам дела, но в сложных ситуациях возможно назначение психологической либо (при наличии сомнений относительно вменяемости) комплексной психолого-психиатрической экспертизы.
Смягчающее значение придается в ст. 107 УК РФ только внезапно возникшему сильному душевному волнению, что определяет и внезапность возникновения умысла на убийство, и немедленную его реализацию.
Если между провоцирующим поступком потерпевшего и причинением ему смерти проходит значительный промежуток времени, в течение которого виновный обдумывает и готовит убийство, то ст.107 УК РФ не применяется.
Незначительный разрыв во времени между противозаконными действиями потерпевшего и убийством не исключает квалификацию содеянного по ст.107 УК РФ. Возможна ситуация, когда сильное душевное волнение возникает не в период совершения потерпевшим противозаконных действий, а в тот момент, когда виновному стало известно об этих действиях. Так, суд установил наличие признаков ст.107 УК РФ в действиях матери, узнавшей от дочери о том, что она несколько лет назад была изнасилована отчимом, и в состоянии сильного душевного волнения совершившей убийство мужа.
Для квалификации убийства по ст.107 УК РФ необходимо установить, что причиной сильного душевного волнения (аффекта) явились определенные действия потерпевшего. К ним закон относит альтернативно: а) насилие; б) издевательство; в) тяжкое оскорбление; г) иные противоправные или аморальные действия (бездействие) потерпевшего.
Насилие может заключаться в нанесении ударов, побоев, ранений и тому подобных действий, вызвавших состояние сильного душевного волнения.
Если лицо, совершая убийство в состоянии аффекта, осуществляет свое право на необходимую оборону, то оно либо освобождается от уголовной ответственности на основании ст.37 УК РФ, либо отвечает за убийство, совершенное при превышении пределов необходимой обороны (ч.1 ст.108 УК РФ).
В связи с тем, что закон не конкретизирует вид насилия, то надо полагать, что аффект может быть вызван и психическим насилием. Практика и доктрина уголовного права исходят из того, что насилие должно носить противоправный характер. Если насильственные действия были применены потерпевшим правомерно, ст.107 УК РФ не может быть применена.
Под тяжким оскорблением принято понимать особо грубое унижение чести и достоинства человека, которое можно считать достаточной причиной для возникновения аффекта. При оценке тяжести оскорбления необходимо руководствоваться общепринятыми нормами морали, но учитывать и индивидуальные особенности личности самого виновного, реальное наличие аффекта. Издевательство может выражаться также в насильственных или оскорбительных действиях, отличающихся особым цинизмом или продолжительностью.
Действующая редакция нормы допускает постепенное нагнетание психотравмирующей ситуации, вызванной противоправным или аморальным поведением потерпевшего. Судебная и экспертная практика и ранее сталкивалась с таким явлением, когда аффект возникал в результате переполнения "чаши терпения" у лица, длительное время подвергавшегося оскорблениям и издевательствам. Отсутствие прямого указания в законе затрудняло правильное решение вопроса о достаточном поводе для сильного душевного волнения в этих случаях. Некоторые суды ошибочно полагали, что при наличии постоянных и систематических ссор, затяжного конфликта внезапность сильного душевного волнения не может иметь места.
Психотравмирующая ситуация учитывается как смягчающее обстоятельство, если она вызвана противоправным или аморальным поведением потерпевшего. Обычно аффект возникает, когда насилие или другие противоправные действия потерпевшего были направлены против виновного или его близких. Тем не менее, не исключается возможность такой реакции на аналогичные действия в отношении других лиц.
В действующем Уголовном кодексе перечень "законных" поводов для аффекта безмерно расширен, включая любые противоправные и просто аморальные действия. Это обстоятельство, а также отсутствие в ст. 107 УК РФ указания на то, что противоправные или аморальные действия потерпевшего "могли повлечь тяжкие последствия для виновного или его близких", свидетельствуют о придании законодателем более важного значения состоянию аффекта у виновного, независимо от того, какие и для кого могли наступить последствия от действий потерпевшего.
Часть 2 ст. 107 УК РФ впервые устанавливает повышенную ответственность за убийство двух или более лиц, совершенное в состоянии аффекта.
Эта норма применяется, если причиной аффекта явилось противоправное поведение двух или более лиц, ставших жертвами убийства.
В иных случаях, когда виновный в состоянии аффекта причиняет смерть не только обидчику, но и другим лицам (растекание повода), содеянное не может квалифицироваться по ч. 2 ст. 107 УК РФ, так как отсутствует такое основание для применения привилегированной нормы, как провоцирующее и противоправное поведение потерпевших. В отношении других отягчающих обстоятельств, названных в ч. 2 ст. 105 УК РФ, действует разъяснение Пленума Верховного Суда РФ, данное в постановлении от 27 января 1999 г. № 1 "О судебной практике по делам об убийстве (ст.105 УК РФ)", о том, что убийство, совершенное в состоянии сильного душевного волнения, не должно квалифицироваться как совершенное при отягчающих обстоятельствах.
Убийство, совершенное при превышении пределов необходимой обороны (ч. 1 ст. 108 УК РФ).
Привилегированный состав убийства, предусмотренный ч. 1 ст. 108 УК РФ, является традиционным для российского уголовного законодательства.
В составе данного преступления сочетаются признаки убийства (ч. 1 ст. 105 УК РФ) и признаки превышения пределов необходимой обороны (ч.3 ст.37 УК РФ), рассматриваемые в Общей части уголовного права.
Для квалификации убийства по ч.1 ст.108 УК РФ, прежде всего, следует установить, что виновный находился в состоянии необходимой обороны, т.е. причинена смерть посягающему лицу при защите личности и своих собственных прав или прав другого лица или законных интересов общества или государства. При этом должны быть соблюдены условия правомерности необходимой обороны, относящиеся к нападению (оно должно быть общественно опасным и наличным), но нарушено условие, относящееся к защите (допущено превышение пределов необходимой обороны).
В силу указаний закона и с учетом судебной практики последних лет по ч.1 ст.108 УК РФ может квалифицироваться убийство, если обороняющийся сознательно прибегнул к защите такими средствами и способами, которые явно не вызывались ни характером нападения, ни реальной обстановкой, и без необходимости умышленно причинил нападающему смерть.
Неосторожное причинение смерти посягающему при отражении общественно опасного (преступного) посягательства не влечет уголовной ответственности. Это вытекает из текста статьи, где говорится об убийстве, т.е. умышленном причинении смерти.
Прежнее законодательство не было столь определенным.
Практика показала, что при необходимой обороне в принципе возможно причинение смерти по неосторожности. Но оно не выходит за рамки правомерной защиты путем причинения вреда нападающему и не свидетельствует о явном несоответствии защиты посягательству.
Убийство, совершенное при превышении пределов необходимой обороны, необходимо отграничивать, с одной стороны, от правомерного лишения жизни посягающего (ч. 1 ст. 37 УК РФ), с другой - от умышленного убийства вне состояния необходимой обороны.
При решении вопроса о наличии или отсутствии признаков превышения пределов необходимой обороны нельзя механически исходить из требования о соответствии средств и способов защиты от нападения. Такое соответствие едва ли возможно, ибо для успешного отражения нападения его надо преодолеть, применив более интенсивные методы. Необходимо учитывать характер угрожавшей опасности, силы и возможности обороняющегося по отражению посягательства (количество нападающих и обороняющихся, их возраст, физическое состояние, вооруженность, место и время посягательства и т.д..
Все должно оцениваться в совокупности. В частности, нет оснований, отграничивать возможность лишения жизни нападающего только теми ситуациями, когда нападение было сопряжено с насилием, опасным для жизни обороняющегося или другого лица. Не будет превышения пределов необходимой обороны, если женщина, защищаясь от группы насильников, применит оружие и причинит смерть кому-либо из нападавших.
Действия обороняющегося нельзя рассматривать как совершенные с превышением пределов необходимой обороны и в том случае, когда причиненный вред оказался большим, чем предотвращенный и тот, который был достаточен для предотвращения нападения, если при этом не было допущено явного несоответствия защиты характеру и опасности посягательства.
Нельзя признать правильной практику, когда причинение посягавшему смерти квалифицируется как убийство при превышении пределов необходимой обороны без указания на то, в чем заключалось превышение.
Если для виновного было очевидно, что нападение прекращено, то ч. 1 ст. 108 УК РФ не применяется. Причинение смерти в таком случае, в зависимости от обстоятельств дела, квалифицируется либо как убийство из мести, либо как убийство в состоянии аффекта, либо по ч. 2 ст. 108 УК РФ.
Для разграничения этих преступлений важно установить не только сам факт прекращения посягательства, но и осознание этого обстоятельства обороняющимся, который в силу обстановки нападения и своего психического состояния может и неправильно определить данный момент.
"По смыслу закона состояние необходимой обороны может иметь место и тогда, когда защита последовала непосредственно за актом посягательства и когда для оборонявшегося не был ясен момент его окончания. Переход оружия от посягавшего к обороняющемуся сам по себе не может свидетельствовать об окончании посягательства.
Причинение смерти при "мнимой обороне", когда лицо добросовестно заблуждалось, полагая, что оно подвергается нападению, хотя нападения в действительности не было либо оно прекращено, по общим правилам об ошибке не должно влечь ответственности. Тем не менее, если при этом лицо превысило пределы защиты, допустимой в условиях соответствующего реального посягательства, оно подлежит ответственности по ч. 1 ст. 108 УК РФ.
Убийство, совершенное при превышении мер, необходимых для задержания лица, совершившего преступление (ч.2 ст.108 УК).
В ч. 2 ст. 108 УК РФ законодателем вновь установлена специальная норма об ответственности при превышении мер, необходимых для задержания лица, совершившего преступление.
Условия правомерности причинения вреда задержанному и понятие "превышение мер", необходимых для задержания, установлены ст. 38 УК РФ.
Если задержание происходит, когда лицо продолжает начатое посягательство или оказывает сопротивление, то причинение ему смерти является либо необходимой обороной, либо превышением ее пределов. Задержание лица после окончания преступного посягательства с его стороны либо в иной ситуации (например, при побеге) необходимой обороной не является.
В тоже время, убийство лица при его задержании следует отграничивать от убийства из мести, представляющего собой акт самочинной расправы. Самоуправное лишение жизни человека, даже совершившего тяжкое преступление, противоречит ст. 20 Конституции Российской Федерации.
Как видно из текста ст. 38 УК РФ, одной из целей задержания, является "доставление лица, совершившего преступление, органам власти". Убийство задерживаемого однозначно исключает достижение этой цели. Поэтому данное убийство может квалифицироваться по ч. 2 ст. 108 УК РФ лишь в случае совершения его с косвенным умыслом, когда виновный не желал, но сознательно допускал причинение смерти задерживаемому.
Другой легальной целью причинения вреда задерживаемому, согласно ст. 38 УК РФ, является "пресечение возможности совершения им новых преступлений". Вывод о возможности совершения новых преступлений должен основываться на реальных фактах, а не на предположениях.
Какова бы ни была цель задержания, причинение вреда задерживаемому не служит обстоятельством, исключающим преступность деяния, если имелась возможность задержать лицо иными средствами. Об этом прямо говорится в ч.1 ст.38 УК РФ. При наличии такой возможности причинение смерти задерживаемому является неправомерным и не должно рассматриваться как "превышение мер, необходимых для задержания". Если лицо не оказывает сопротивления и не пытается скрыться, умышленное причинение ему смерти недопустимо и квалифицируется либо как убийство по ч. 1 или ч. 2 ст. 105 УК РФ, либо как убийство, совершенное в состоянии аффекта, - по ст. 107 УК РФ.
В последнее время в общественном мнении распространяется снисходительное отношение к самосудам как вынужденной мере, обусловленной якобы недостаточной жесткостью и недостаточной оперативностью мер, применяемых государством по отношению к правонарушителям.
Средства массовой информации иногда в позитивном свете преподносят факты самочинных расправ над пойманными на месте преступления огородными или квартирными ворами.
Не следует трактовать положение ч. 2 ст. 108 УК РФ как поощрение подобных взглядов. Статья 2 Европейской конвенции о защите прав человека и основных свобод гласит: "Право каждого лица на жизнь охраняется законом. Никто не может быть намеренно лишен жизни иначе как во исполнение смертного приговора, вынесенного судом за совершение преступления, в отношении которого законом предусмотрено такое наказание".
Других привилегированных видов убийства, кроме перечисленных выше, Уголовный кодекс РФ не знает. Дальнейшее увеличение их числа, по-видимому, нецелесообразно, поскольку неизбежно привело бы к противоречию с одной из основополагающих концепций нашего уголовного законодательства, признающего жизнь человека высшей социальной ценностью.
В ст. 106 предложенного проекта УК РФ, принятого Государственной Думой в первом чтении, признаки соответствующего состава преступления были сформулированы следующим образом: "Лишение жизни из сострадания к потерпевшему (эвтаназия) в связи с его тяжелой неизлечимой болезнью и (или) непереносимыми физическими страданиями при условии его добровольного на то волеизъявления".
В окончательной редакции Уголовного кодекса 1996 года эта норма не сохранилась. Очевидно то, что расширение перечня привилегированных составов убийства нежелательно само по себе. Вызывает сомнение и возможность точного применения данной нормы ввиду преобладания оценочных и субъективных признаков. Еще в 1922 году, выступая на сессии ВЦИК по вопросу об отмене примечания к ст. 143 УК РСФСР, народный комиссар юстиции Н.В. Крыленко отмечал: "Можно доказать факт настояния (практика дала пример составления в этих видах даже засвидетельствованного протокола), но нельзя проверить факта сострадания".
Подлинность волеизъявления (будь то согласие, просьба, настояние или категорическое требование) тоже может быть подвергнута сомнению. К тому же такое волеизъявление иногда является реакцией на сиюминутную ситуацию (острый приступ боли) и не носит устойчивого характера. Истории известно, как много лиц, желавших покончить с собой, после неудачной попытки суицида отказывались от своего намерения.
Тем не менее, оно не может быть делегировано ни врачу, ни близким родственникам, ни иным лицам. Никто не вправе приводить в исполнение смертный приговор, вынесенный человеком самому себе. Определенно то, что эвтаназия - тоже убийство.
Смягчающие же обстоятельства такого убийства, включая мотивы, если они действительно имели место, могут быть учтены при выборе наказания.
Таким образом, наше исследование и анализ следственной и судебной практики показывает, что есть основания отметить некоторые чаще всего, встречающиеся обстоятельства, отягчающие или смягчающие убийство, в сочетании с обстоятельствами, характерными для применения ч.1 ст.105 УК РФ.
Например, ревность с хулиганскими побуждениями, а также состоянием аффекта; месть на почве личных отношений с хулиганскими побуждениями, кровной местью, а также состоянием аффекта либо превышением пределов необходимой обороны; ссора или драка с хулиганскими побуждениями и особой жестокостью, а также состоянием аффекта либо превышением пределов необходимой обороны.
Чаще всего именно в этих случаях допускаются ошибки при разграничении преступлений, предусмотренных ч. 1 ст. 105 УК РФ, с одной стороны, и ч. 2 ст. 105 УК РФ, ст. 107 и ч. 1 ст. 108 УК РФ - с другой.
Изучение судебной практики по делам об убийствах показывает, что далеко не все приговоры судов оказываются справедливыми.
Это видимо, связано и со сложностью ситуаций, в которых совершаются преступления, и с неполнотой собранных на предварительном следствии и в судебных заседаниях доказательств, и с недостаточной квалификацией и подготовленностью специалистов для рассмотрения такого рода дел, что в совокупности порождает проблемы в квалификации и в отграничении убийств от смежных составов преступлений.
Понятие «иммунологически привилегированные органы» введено П. Медаваром (P. Medawar) для обозначения органов, при трансплантации в которые чужеродных тканей не происходит их отторжения при условии, если не происходит васкуляризации трансплантата. «Классические» иммунологически привилегированные органы - внутренние камеры глаза, головной мозг, семенники, яичники, волосяные фолликулы, а также беременная матка. Первоначально природу иммунологической привилегии однозначно связывали с наличием гематотканевого барьера, отсутствием лимфатического дренажа, т.е. с изоляцией органа от иммунной системы в связи выключением афферентного звена иммунных процессов. Позже выяснилось, что изоляция не является абсолютной, и в обеспечении иммунологической привилегированности участвуют другие механизмы, в том числе активные (табл. 4.6).
Само существование иммунопривилегрированных зон объясняют необходимостью предотвращения воспалительной реакции, сопутствующей иммунным процессам и нередко повреждающей органы сильнее патогенов. Если такое повреждение органов особенно нежелательно (органы размножения, центральная нервная система и т.д.), они «снабжаются» иммунологическими привилегиями.
Таблица 4.6. Составляющие иммунологических привилегий и их механизмы
В понятие изоляции включается наличие тканевого барьера, образованного в разных случаях эндотелиальными, мезотелиальными или эпителиальными клетками. Иногда барьер достаточно труднопроницаем. Например, в камеры глаза не проникают даже красители с молекулярной массой порядка 350 Да. Другая сторона изоляции - отсутствие лимфатического оттока. Таким образом, в иммунную систему не поступает информация об антигенах, присутствующих в привилегированных зонах. Тщательный анализ показал, что, несмотря на реальное наличие барьера, изоляция никогда не бывает полной, и в популяции Т-лимфоцитов присутствуют клетки, не только способные распознавать антигены, характерные для изолированных органов, но и пролиферировать в ответ на это распознавание.
Среди локальных иммуносупрессорных факторов следует назвать прежде всего цитокины (TGFp, IL-10), гормоны и нейропептиды (соматостатин, кальцитонин, меланоцитстимулирующий гормон, АКТГ). В этих тканях обычно активны белки контроля системы комплемента, ответственные за быструю инактивацию компонентов комплемента. Среди клеточных факторов иммуносупрессии наиболее важно наличие в привилегированных органах достаточно большого числа естественных регуляторных Т-клеток. Иммуносупрессия обусловлена также низким содержанием АПК, экспрессирующих молекулы MHC-II.
Наиболее своеобразное проявление активной формы изоляции иммунопривилегированных органов - экспрессия на клетках тканевых барьеров молекул, передающих сигналы к развитию апоптоза - FasL и TRAIL. Fas-лиганд индуцирует апоптоз через связывание с Fas-рецептором, CD95, который присутствует на большинстве активированных лимфоцитов, включая эффекторные Т-клетки. Аналогичным действием обладает TRAIL, передающий летальный сигнал через рецептор DR5. Таким образом, даже если в силу проницаемости барьеров происходит сенсибилизация иммунной системы против антигенов изолированного органа и образовавшиеся цитотоксические Т-клетки мигрируют в этот орган, в момент преодоления тканевого барьера они получают сигнал через FasL или TRAIL и подвергаются апоптозу.
Поскольку все перечисленные механизмы не гарантируют полной иммунологической изоляции, существует дополнительный - системный уровень защиты, состоящий в ограничении иммунного ответа при возникновении условий для его развития. Такую ситуацию можно смоделировать, инъецируя чужеродный антиген, например, в переднюю камеру глаза. При этом развивается «усеченная» форма иммунного ответа, состоящая в заведомо ослабленной гиперчувствительности замедленного типа, формировании антител, не связывающих комплемент (IgG2, IgG4, IgA) и образовании адаптивных регуляторных Т-клеток.
При этом в организме системная иммунологическая толерантность к антигенам иммунопривилегированных органов отсутствует (прежде всего благодаря изолированности органа от иммунной системы). С этим и связана опасность развития аутоиммунных процессов, рассматриваемая как «плата» за привилегии. Для развития аутоиммунных процессов необходимо сочетание нарушения тканевого барьера с развитием локального воспаления, порождающее активацию клеток врожденного иммунитета, включая АПК, молекулами, несущими PAMP. Такая активация приводит к усилению экспрессии молекул MHC-II, костимулирующих молекул и к секреции цитокинов, направляющих иммунный ответ по Th1- и Thn-зависимым путям (см. раздел 3.5.3).
Таким образом, современная трактовка иммунопривилегированных зон предполагает наряду с наличием барьеров, создающих механическую изоляцию от иммунной системы, многочисленные активные, в том числе системные факторы, обеспечивающие локальную иммуносупрессию. Эти факторы комплексно защищают данную зону организма от деструктивных иммунных процессов, направленных против патогенов, но не от деструктивных аутоиммунных процессов.
В настоящее время проявляется тенденция к расширенному толкованию понятия «иммунологически привилегированные зоны». В них включают, например, слизистые оболочки кишечника, в которых иммунный ответ запускается избирательно против патогенов, но не против комменсалов и антигенов пищи. Другой пример расширенной трактовки этого понятия - причисление к иммунопривилегированным зонам опухолей, поскольку ответ на их антигены блокируется сложным комплексов механизмов (см. раздел 4.1.2.4). Наконец, к иммунологически привилегированным «органам» относят развивающийся плод.
Органоспе: цифические
Рис. 4.16. Роль экспрессии гена AIRE в индукции аутотолерантности к органоспецифическим антигенам. Экспрессия гена AIRE вызывает появление в медуллярных эпителиальных клетках тимуса малого количества органоспецифических антигенов нелимфоидных органов. Дифференцирующиеся Т-лимфоциты в процессе отрицательной селекции распознают эти антигены как на самих эпителиальных клетках, так и на дендритных клетках, презентирующих антигены эпителиоцитов. По-видимому, второй путь более эффективен
генов в эпителиальных клетках мозгового слоя тимуса (см. раздел 3.4.1.2). Внетимусные антигены экспрессируются случайным образом в очень ограниченном масштабе, однако достаточном для индукции к ним толерантности (рис. 4.16). Мутации гена AIRE приводят к развитию полиспецифических аутоиммунных процессов.
Наличие отрицательной селекции Т-клеток первоначально было доказано в опытах на мышах путем маркирования групп клонов на принадлежность β-цепей их ТCR к различным семействам. Так, клоны Т-клеток, специфичные к некоторым антигенам, несут TCR, содержащие β-цепи определенных семейств. Например, клоны, специфичные к самцовому антигену H-Y, экспрессируют β-цепь семейства Vβ6. У самцов, для которых H-Y является аутоантигеном, содержание Vβ6+ тимоцитов по мере их созревания снижается, а у самок, для которых Н-У - чужеродный антиген, доля таких тимоцитов, наоборот, возрастает. Особенно яркое доказательство наличия отрицательной селекции - эксперименты с использованием трансгенов (т.е. генов, вводимых в зародышевые клетки). Перенос перестроенных генов TCR известной специфичности приводит к экспрессии соответствующих TCR на всех Т-клетках. При одновременной экспрессии лиганда (антигена и молекул MHC соответствующего аллотипа) в тимусе на стадии CD4+ CD8+ тимоцитов элиминируются все Т-клетки. В определенной ситуации, например при низком уровне экспрессии корецептора CD8, некоторые клоны CD8+ Т-клеток избегают элиминации и мигрируют
на периферию. Это означает, что существует определенный порог сродства TCR к антигенному лиганду, который должен быть преодолен для осуществления отрицательной селекции.
Отрицательной селекции подвергаются и В-лимфоциты. Ее проходят в костном мозгу и, частично - в периферическом отделе иммунной системы незрелые В-клетки фенотипа IgM+ IgD- , а антигены презентируют стромальные клетки. Аутоспецифические В-клетки погибают вследствие апоптоза. Делеционный характер селекции показан в опытах с двойным переносом генов. Мышам одновременно трансфецировали ген яичного лизоцима и V-гены специфичного к нему BCR. В результате зрелые В-лимфоциты элиминировались при сохранении незрелых В-клеток. Таким образом, отрицательная селекция реализуется на этапе перехода от незрелых В-лимфоцитов к зрелым.
Аутотолерантность, обусловленную элиминацией клонов, распознающих собственные антигены, называют центральной. Она бывает наиболее эффективной при постоянной реализации в течение всей жизни, поскольку популяции Т- и В-лимфоцитов непрерывно обновляются и аутоспецифические клоны могут возникать в течение всей жизни. Как и любой биологический механизм, селекция клонов не достигает 100% эффективности, и единичные аутоспецифические клоны могут пополнять периферический пул лимфоцитов.
Редактирование и анергия
На периферии действует другие механизмы формирования аутотолерантности и предотвращения аутоагрессии. Распознавание аутоантигена в периферическом отделе иммунной системы служит сигналом для редактирования гена α-цепи TCR. Вновь экспрессируются гены RAG и осуществляется повторная перестройка гена TRAV , обычно приводящая к изменению специфичности TCR и утрате ею аутоспецифичности.
Если аутоспецифичность сохраняется при эмиграции Т-клетки их тимуса, индуцируется ее анергия, т.е. неотвечаемость. Условием ее формирования является отсутствие костимуляции при распознавании Т-клеткой аутоантигена (рис. 4.17). Это соответствует ситуации, когда антиген представляется Т-лимфоциту непрофессиональной АПК, лишенной костимулирующих молекул CD80 и CD86, способных осуществить дополнительную сигнализацию через молекулу CD28 (см. раздел 3.5.1.4). Если Т-лимфоцит распознает антиген на АПК в отсутствие костимуляции, полноценный активирующий сигнал не формируется, и клетка подвергается анергии. Это явление специфично - анергии подвергаются конкретные клоны Т-лимфоцитов.
Механизмы анергии раскрыты не полностью. Установлено, что формирование этого состояния сопряжено с ослабением активности рецепторной тирозинкиназы Lck, отсутствием или ослаблением фосфорилирования киназы ZAP-70 и адапторного белка LAT. Среди низкомолекулярных ГТФаз в этот поцесс в наибольшей степени вовлечен фактор р21ras. В связи с этим из основных сигнальных путей, запускаемых в клетке при актвиации через TCR/CD28, сильнее всего страдает MAP-каскад и особенно та его ветвь, которая зависит от Ras. Она приводит к формированию сигнальных факторов ERK и c-Fos. Однако активность JNK- и p38-ветвей MAP-каскада
4.3. Иммунологическая толерантность и анергия |
||||
На периферии |
||||
ДК Тимоцит
Рис. 4.17. Механизмы индукции анергии Т-лимфоцитов в тимусе и периферическом отделе иммунной системы. Главный механизм индукции анергии Т-клеток - отсутствие одного из компонентов костимулирующей системы в момент распознавания антигена. Может иметь значение отсутствие костимулирующих молекул (В7) на кортикальных эпителиальных клетках тимуса или соматических клетках вне тимуса или отсутствие молекул CD28 на созревающих тимоцитах
также ослабляется. В результате из трех основных транскрипционных факторов, активируемых при презентации антигена, в наибольшей степени нарушается образование фактора АР-1 (димера c-Fos/c-Jun). Среди генов, активируемых при передаче сигнала через ТСR/CD28, сильнее всего страдает экспрессия гена IL-2, наиболее важного для активации Т-клеток. Процессы анергии и активации различаются не только перечисленными особенностями передачи сигнала. Так, показана роль фактора Cbl-b в качестве ингибитора активации, а также вклад ряда других факторов в индукцию анергии. Обычным исходом анергии является ускоренная гибель клетки по механизму апоптоза.
Реальность анергии Т-лимфоцитов иллюстрирует следующий эксперимент. Мышам генотипа Н-2a трансфецировали гены Н-2b и одновременно - гены TCR, специфичного к Н-2b , таким образом, чтобы ген H-2b экспрессировался в клетках поджелудочной железы, а анти-H-2b TCR - в Т-лим- фоцитах. Тимоциты таких мышей реагировали на стимуляцию Н-2b образованием специфических Т-киллеров, тогда как периферические Т-клетки не реагировали на H-2b . Следовательно, у таких мышей клон анти-Н-2b Т-клеток не элиминировался в тимусе, но его реакция на эту молекулу MHC на периферии была подавлена. С помощью дополнительных экспериментов было показано по крайней мере временное присутствие на периферии ареактивных Т-клеток, специфичных к Н-2b . Таким образом можно продемонстрировать существование периферической толерантности, обусловленной не элиминацией, а анергией Т-клона.
Индукция анергии В-лимфоцитов более проблематична. Однако в соответствии с закономерностями иммунного ответа для предотвращения акти-
вации клонов В-лимфоцитов бывает достаточно элиминации или индукции анергии клонов Т-клеток той же специфичности.
Роль регуляторных Т-клеток
Однако индукции периферической толерантности по механизму анергии оказывается недостаточно для надежного предотвращения аутоагрессии. Существует еще один - третий механизм аутотолерантности, который опосредован регуляторными Т-клетками. В связи с активным характером такой толерантности и возможностью ее переноса сингенным реципиентам ее называют доминантной (толерантность, обусловленная элиминацией или анергией клонов, не только не может быть перенесена, но и устраняется при переносе интактных лимфоцитов в связи с присутствием в них реактивных клонов). Еще в 70-е годы было постулировано наличие в иммунной системе особой разновидности супрессорных Т-лимфоцитов, «запрещающих» реакцию на собственные антигены. Такие клетки назвали вето-клетками.
Реальность их существования была показана только в 1990-е годы, когда были описаны естественные регуляторные Т-клетки. Эти клетки, имеющие мембранный фенотип CD4+ CD25hi CTLA-4+ и экспрессирующие внутриклеточный дифференцировочный фактор FOXP3, охарактеризованы выше (см. раздел 3.3.2.5). Особенность развития этих клеток состоит в том, что они в значительной степени избегают отрицательной селекции. Порог сродства к аутоантигену, обеспечивающий запуск летального сигнала, для этих клеток выше, чем для всех остальных Т-лимфоцитов. В связи с этим некоторые CD4+ Т-клетки, специфичные к аутоантигенам, не подвергаются апоптозу и дифференцируются в регуляторные Т-лимфоциты. Они эмигрируют на периферию, их выявляют в лимфатических узлах и других лимфоидных тканях, эти клетки препятствуют активации аутоспецифических эффекторных Т-лимфоцитов, если таковые избежали элиминации и анергии на других этапах индукции толерантности. Таким образом, аутоспецифичность регуляторных Т-клеток не только не перерастает в аутоагрессию, но, наоборот, служит условием ее предотвращения.
Игнорирование
Суть игнорирования состоит в том, что антиген не может вызвать реакцию иммунной системы, если его концентрация в организме ниже пороговой (порог различен для разных молекул). Наличие такого порога важно и для формирования аутотолерантности, и для индукции иммунного ответа. Обычно аутотолерантность не формируется по отношению к молекулам, присутствующим в организме в очень низких концентрациях, однако при этом иммунный ответ также не развивается. В некоторых случаях концентрация таких веществ может возрастать. Это может происходить при опухолевом росте, приводящем к увеличению экспрессии опухолеассоциированного антигена, до того вырабатывавшегося немногочисленными клетками, или при иммунном ответе, когда значительно нарастает концентрация антител, несущих определенный идиотип. В этих ситуациях может развиться иммунный ответ на подобные антигены, к которым аутотолерантность не сформировалась. Вариант игнорирования - отсутствие реакции иммунной системы на антигены, изолированные от нее тканевыми барьерами, как это бывает в иммунологически привилегированных органах (см. раздел 4.3.2.3).
В этом случае нарушение барьера может привести к развитию аутоиммунного процесса.
Таким образом, аутотолерантность формируется с помощью трех активных механизмов - элиминации клонов в ходе отрицательной селекции (центральная толерантность), анергии клонов в периферическом отделе иммунной системы (периферическая толерантность) и контроля со стороны аутоспецифичных регуляторных Т-лимфоцитов. Важен также феномен игнорирования антигенов, присутствующих в слишком низких концентрациях или недоступных для распознавания иммунной системой. Относительный вклад этих механизмов в предотвращение аутоагрессии оценить трудно. По-видимому, все они обязательны для поддержания аутотолерантности. Отключение процесса отрицательной селекции и предотвращение развития регуляторных клеток неизбежно приводят к развитию фатальных полиспецифических аутоиммунных процессов. Нарушение аутотолерантности служит основой аутоиммунных заболеваний - одного из основных проявлений иммунопатологии.
4.3.2.2. Выбор между активацией и анергией в лимфоидной ткани слизистых оболочек
Среди иммунологических феноменов, имеющих отношение к иммунологической неотвечаемости, одним из первых был описан паралич Фельтена - устойчивая блокада образования специфических антител в ответ на введение per os высокой дозы пневмококкового полисахарида. В последующем было открыто явление пищевой толерантности - индукция иммунологической толерантности в ответ на пероральное введение антигенов. Отсутствие иммунного ответа при этом проявлялось и при введении антигена другими путями, в том числе парентерально. Природа пищевой толерантности стала понятной только после открытия механизмов мукозального иммунитета.
При любом пути поступления антигенного материала через слизистую оболочку (при участии М-клеток, путем активного захвата дендритными клетками в просвете органа или через поврежденную слизистую) он захватывается АПК, прежде всего дендритными. Они преимущественно и определяют реакцию иммунной системы на макромолекулы, поступающие в организм через тканевые барьеры (рис. 4.18).
Решающим в судьбе этих чужеродных веществ является наличие или отсутствие в их составе PAMP. Как известно, к ним относят молекулы или их фрагменты, по которым организм при помощи паттернраспознающих рецепторов опознает потенциально опасные микроорганизмы (TLR, NOD и др.). Основные носители таких рецепторов - клетки врожденного иммунитета (в первую очередь макрофаги), однако эти рецепторы присутствуют также на поверхности многих других клеток, в том числе эпителиальных клеток барьерных тканей. Если в поступающих через слизистый барьер молекулах PAMP отсутствуют, события развиваются по сценарию, обусловленному отсутствием активации клеток врожденного иммунитета и развития воспалительной реакции.
При таких условиях поступления чужеродного материала через кишечную стенку дендритные клетки не получают активирующих стимулов через TLR и не испытывают действия провоспалительных цитокинов,
Глава 4. Иммунитет в защите и повреждении организма... |
|||||||
Комменсалы |
Патогены |
||||||
антигены |
|||||||
Эпителий |
Эпителий |
||||||
Макрофаг TGFβ |
Макрофаг IL:1 |
||||||
Толерантность |
Синтез IgA |
Клеточный |
Синтез IgA |
||||
иммунный ответ |
|||||||
Рис. 4.18. Выбор между активацией и анергией Т-клеток слизистой оболочки кишечника при поступлении антигенов, несущих образы патогенности и лишенных их. В отсутствие РАМР в составе поступающих молекул (пищевых, принадлежащих комменсалам) не происходит активации макрофагов, эпителиоцитов и дендритных клеток; преобладает секреция супрессорных цитокинов; костимулирующие молекулы на дендритных клетках экспрессированы слабо. Это предопределяет развитие анергии. Наличие образов патогенности (при поступлении патогенов) активирует перечисленные клетки, побуждает их секретировать провоспалительные цитокины, усиливает экспрессию костимулирующих молекул, что обеспечивает активацию Т-клеток и развитие иммунного ответа. В наименьшей степени эти различия сказываются на синтезе IgA
которые в этой ситуации не вырабатываются макрофагами и другими клетками врожденного иммунитета. Напротив, на них действуют супрессорные факторы, вырабатываемые покоящимися клетками - макрофагами (простагландин E2) и эпителиальными клетками (TGFβ, TSLP). Это обусловливает приобретение дендритными клетками толерогенной активности и мембранного фенотипа, характеризуемого слабой экспрессией молекул MHC и костимулирующих молекул CD80 и CD86. Толерогенные дендритные клетки секретируют не IL-12, как иммуногенные дендритные клетки, а IL-10 - цитокин, подавляющий клеточный иммунный ответ, хотя и способствующий развитию гуморального иммунного ответа. Ключевые события в формировании толерогенных дендритных клеток происходят в пейеровых бляшках, где, как правило, эти клетки впервые взаимодействуют с антигенами, поступающими через М-клетки. При отсутствии пейеровых бляшек формирования оральной толерантности не происходит.
Такие дендритные клетки в обычном ритме поступают в лимфу и доставляются в региональные лимфатические узлы. В процессе миграции не происходит усиления экспрессии костимулирующих молекул CD80, CD86 и других и не индуцируется синтез IL-12. В результате при контакте толерогенных дендритных клеток с CD4+ Т-клетками в тимусзависимых зонах лимфоузлов не происходит активации Т-клеток, их последующей пролиферации и дифференцировки в Т-хелперы. Напротив, индуцируется анергия Т-лимфоцитов, часто приводящая к их ускоренной гибели. Одновременно с этим происходит развитие регуляторных Т-клеток. Результат этих процессов - индукция иммунологической толерантности (неотвечаемости)
к антигенам, фрагменты которых доставлены в лимфоузел дендритными клетками.
Этот механизм чрезвычайно важен для поддержания толерантности
к антигенам пищи и симбиотических микроорганизмов. Последние экспрессируют PAMP, однако, вероятно, их набор отличается от такового у патогенов, в результате чего при взаимодействии с клетками иммунной системы преобладающими оказываются толерогенные эффекты. Этот аспект толерантности организма к антигенам симбионтов пока до конца не выяснен. Нарушение толерантности к антигенам пищи и симбионтов, помимо аутоиммунной патологии, вызывает ряд заболеваний, обусловленных нарушением толерантности к таким внешним антигенам, не связанным с патогенностью. При срыве толерантности к пищевым антигенам развивается пищевая аллергия, обусловленная повышенной активностью Th2-клеток и IgE+ В-клеток. К некоторым пищевым антигенам (например, глютену) формируется особотяжелая форма непереносимости. Нарушение толерантности к антигенам комменсалов приводит к развитию различных
форм воспалительных заболеваний кишечника. При преобладании активации Th1-клеток с повышенной выработкой IFNγ и TNFα развивается болезнь Крона, при гиперактивации Th2-клеток с повышенной выработкой IL-4 и IL-13 - язвенный колит.
Если через слизистые оболочки поступают патогены или их PAMP-со- держащие продукты, клетки реагируют на такие антигены на ином фоне, формируемом клетками врожденного иммунитета (см. раздел 2.2). Распознавание PAMP макрофагами приводит к их активации, секреции провоспалительных цитокинов и хемокинов. Это влечет за собой эмиграцию лейкоцитов из кровотока и другие проявления воспалительной
реакции. Эпителиальные клетки реагируют сходным образом и становятся дополнительным источником IL-1β и других провоспалительных цитокинов. Выработка супрессорных факторов макрофагами и эпителиальными клетками, наоборот, ослабляется. Такой ход событий предопределяет активацию дендритных клеток, а затем их миграцию из барьерных тканей в региональные лимфатические узлы.
Аналогичный выбор между индукцией анергии и активацией клеток иммунной системы с последующим иммунным ответом в меньшем объеме осуществляется в слизистой оболочке дыхательных путей при поступлении аэроантигенов. При стимуляции лимфоидной ткани респираторного тракта в отсутствие воспалительного фона индуцируется анергия Т-клеток и системная иммунологическая толерантность к аэрогенным антигенам.
Так, аэрогенное введение растворимого белка овальбумина вызывает развитие толерантности к этому антигену. Нарушение толерантности к аэрогенным антигенам приводит к формированию респираторной формы аллергии - более частой патологии, чем пищевая аллергия.
4.3.2.3. Иммунологически привилегированные органы
Понятие «иммунологически привилегированные органы» введено П. Медаваром (P. Medawar ) для обозначения органов, при трансплантации
в которые чужеродных тканей не происходит их отторжения при условии, если не происходит васкуляризации трансплантата. «Классические» иммунологически привилегированные органы - внутренние камеры глаза, головной мозг, семенники, яичники, волосяные фолликулы, а также беременная матка. Первоначально природу иммунологической привилегии однозначно связывали с наличием гематотканевого барьера, отсутствием лимфатического дренажа, т.е. с изоляцией органа от иммунной системы
в связи выключением афферентного звена иммунных процессов. Позже выяснилось, что изоляция не является абсолютной, и в обеспечении иммунологической привилегированности участвуют другие механизмы, в том числе активные (табл. 4.6).
Само существование иммунопривилегрированных зон объясняют необходимостью предотвращения воспалительной реакции, сопутствующей иммунным процессам и нередко повреждающей органы сильнее патогенов. Если такое повреждение органов особенно нежелательно (органы размножения, центральная нервная система и т.д.), они «снабжаются» иммунологическими привилегиями.
Таблица 4.6. Составляющие иммунологических привилегий и их механизмы
Место действия |
Механизмы |
||
Изоляция |
Пасивная |
Тканевой барьер, отсутствие |
|
лимфооттока |
|||
Иммуносу- |
Активная |
Дефицит анигенпрезентирую- |
|
щих клеток, растворимые и кле- |
|||
точные супрессорные факторы |
|||
Иммунорегу- |
Системное |
Активная |
Системная толерантность, регу- |
ляторные Т-клетки |
|||
В понятие изоляции включается наличие тканевого барьера, образованного в разных случаях эндотелиальными, мезотелиальными или эпителиальными клетками. Иногда барьер достаточно труднопроницаем. Например, в камеры глаза не проникают даже красители с молекулярной массой порядка 350 Да. Другая сторона изоляции - отсутствие лимфатического оттока. Таким образом, в иммунную систему не поступает информация об антигенах, присутствующих в привилегированных зонах. Тщательный анализ показал, что, несмотря на реальное наличие барьера, изоляция никогда не бывает полной, и в популяции Т-лимфоцитов присутствуют клетки, не только способные распознавать антигены, характерные для изолированных органов, но и пролиферировать в ответ на это распознавание.
Среди локальных иммуносупрессорных факторов следует назвать прежде всего цитокины (TGFβ, IL-10), гормоны и нейропептиды (соматостатин, кальцитонин, меланоцитстимулирующий гормон, АКТГ). В этих тканях обычно активны белки контроля системы комплемента, ответственные за быструю инактивацию компонентов комплемента. Среди клеточных факторов иммуносупрессии наиболее важно наличие в привилегированных органах достаточно большого числа естественных регуляторных Т-клеток. Иммуносупрессия обусловлена также низким содержанием АПК, экспрессирующих молекулы MHC-II.
Наиболее своеобразное проявление активной формы изоляции иммунопривилегированных органов - экспрессия на клетках тканевых барьеров молекул, передающих сигналы к развитию апоптоза - FasL и TRAIL. Fas-лиганд индуцирует апоптоз через связывание с Fas-рецептором, CD95, который присутствует на большинстве активированных лимфоцитов, включая эффекторные Т-клетки. Аналогичным действием обладает TRAIL, передающий летальный сигнал через рецептор DR5. Таким образом, даже если в силу проницаемости барьеров происходит сенсибилизация иммунной системы против антигенов изолированного органа и образовавшиеся цитотоксические Т-клетки мигрируют в этот орган, в момент преодоления тканевого барьера они получают сигнал через FasL или TRAIL и подвергаются апоптозу.
Поскольку все перечисленные механизмы не гарантируют полной иммунологической изоляции, существует дополнительный - системный уровень защиты, состоящий в ограничении иммунного ответа при возникновении условий для его развития. Такую ситуацию можно смоделировать, инъецируя чужеродный антиген, например, в переднюю камеру глаза. При этом развивается «усеченная» форма иммунного ответа, состоящая в заведомо ослабленной гиперчувствительности замедленного типа, формировании антител, не связывающих комплемент (IgG2, IgG4, IgA) и образовании адаптивных регуляторных Т-клеток.
При этом в организме системная иммунологическая толерантность к антигенам иммунопривилегированных органов отсутствует (прежде всего благодаря изолированности органа от иммунной системы). С этим и связана опасность развития аутоиммунных процессов, рассматриваемая как «плата» за привилегии. Для развития аутоиммунных процессов необходимо сочетание нарушения тканевого барьера с развитием локального воспаления, порождающее активацию клеток врожденного иммунитета, включая АПК, молекулами, несущими PAMP. Такая активация приводит к усилению экспрессии молекул MHC-II, костимулирующих молекул и к секреции цитокинов, направляющих иммунный ответ по Th1- и Th17-зависимым путям (см. раздел 3.5.3).
Таким образом, современная трактовка иммунопривилегированных зон предполагает наряду с наличием барьеров, создающих механическую изоляцию от иммунной системы, многочисленные активные, в том числе системные факторы, обеспечивающие локальную иммуносупрессию. Эти факторы комплексно защищают данную зону организма от деструктивных иммунных процессов, направленных против патогенов, но не от деструктивных аутоиммунных процессов.
В настоящее время проявляется тенденция к расширенному толкованию понятия «иммунологически привилегированные зоны». В них включают, например, слизистые оболочки кишечника, в которых иммунный ответ запускается избирательно против патогенов, но не против комменсалов и антигенов пищи. Другой пример расширенной трактовки этого понятия - причисление к иммунопривилегированным зонам опухолей, поскольку ответ на их антигены блокируется сложным комплексов механизмов (см. раздел 4.1.2.4). Наконец, к иммунологически привилегированным «органам» относят развивающийся плод.
4.3.2.4. Иммунологические взаимоотношения матери и плода
Плод генетически, а следовательно и иммунологически, чужероден организму матери из-за наличия в его геноме отцовских генов. Таким образом, он фактически представляет аллотрансплантат, который в соответствии с законами иммунологии должен быть отторгнут. Однако сам факт существования плацентарных животных свидетельствует о том, что в данном случае непреложные законы иммунологии каким-то образом удается обойти. Более того, судя по осложнениям, возникающим при беременности сингенным плодом (такое возможно в экспериментах с генетически чистыми линиями животных), генетические различия матери и плода даже благоприятствуют нормальному развитию беременности.
Различия между матерью и плодом по генам гистосовместимости играют важную роль, о чем свидетельствуют данные о зависимости размера плаценты от степени таких различий. При развитии сингенного плода плацента имеет минимальный объем, по мере усиления различий по генам гистосовместимости ее размер увеличивается, а при предварительной иммунизации самки антигенами полового партнера размер плаценты плода превышают нормальный.
Предположение о слабой экспрессии в тканях плода антигенов гистосовместимости в силу «иммунологической незрелости» было довольно быстро отвергнуто, поскольку обнаружено, что в тканях плода антигены MHC экспрессируются уже на ранних стадиях эмбриогенеза. В конечном счете общепринятым стало представление о плоде как своеобразном иммунологически привилегированном органе. Природа этой привилегированности до сих пор до конца не раскрыта, но очевидно, что она совершенно уникальна, хотя и полностью вписывается в известные иммунологические закономерности. В значительной степени привилегированное положение плода обусловлено структурой плаценты и наличием или отсутствием в ней иммунологически значимыми факторов (рис. 4.19).
Особенности экспрессии антигенов гистосовместимости в трофобласте
Одним из важнейших механизмов защиты плода от атак со стороны иммунной системы матери признают наличие барьера в виде трофобласта (части плаценты, относящейся к организму плода), не экспрессирующего молекулы MHC. Отсутствие в нем молекул MHC-II не вызывает удивления, поскольку их тканевое распределение ограничено. Однако молекулы MHC-I экспресируются всеми ядросодержащими клетками организма, и их отсутствие на клетках трофобласта привлекает особое внимание.
I.МОТИВАЦИЯ ЦЕЛИ. Иммунологическая толерантность является одним из важных свойств иммунной системы. Знание механизмов иммунологической толерантности необходимо для понимания патогенеза аутоиммунной процессов, взаимоотношений матери и плода, особенностей постнатального развития ребенка.
II. ЦЕЛЬ САМОПОДГОТОВКИ: после самостоятельного изучения темы студент должен знать понятие об аутоиммунитете, иммунологической толерантности, анергии, иммунологически привилегированных органах, иммунные взаимоотношения матери и плода, методы диагностики и принципы иммунотерапии невынашивания беременности, особенности становления иммунной системы в эмбриогенезе и в различные возрастные периоды постнатального развития.
III. БАЗИСНЫЕ РАЗДЕЛЫ ДЛЯ ПОВТОРЕНИЯ .
· Биология: учебник: в 2 т. / под ред. В.Н. Ярыгина. – М.: ГОЭТАР-Медиа, 2011. – Т. 2. – 560 с.: ил. Радел V, глава 13.2. Соотношение онто- и филогенеза с. 115-127, глава 14.7. Защита и поддержание целостности организма, постоянства его внутренней среды, оптимальных условий для процессов жизнедеятельности. Эволюция иммунной системы. с. 238-244.
IV . ПЛАН ИЗУЧЕНИЯ МАТЕРИАЛА .
1. Определение понятий аутоиммунитета, иммунологической толерантности. Характеристика механизмов естественной толерантности.
2. Понятие об иммунологически привилегированных органах. Механизмы, обеспечивающие иммунологическую привилегированность.
3. Изучение особенностей иммунологических механизмов взаимодействия в системе мать-плод, иммунологических аспектов бесплодия, их диагностики и современных подходов к лечению.
4. Изучение особенностей развития иммунной системы плода и функционирования иммунной системы ребенка в различные возрастные периоды.
Основная :
1. Хаитов, Р.М. Иммунология: учеб. для студентов мед. ВУЗов. Р.М. Хаитов. - М.: ГЭОТАР - Медиа, 2006. – 320 с.: ил. Гриф УМО. CD-ROM прилагается. Глава 3. Доиммунные механизмы резистентности с. 46-48, Глава 9. Торможение иммунной системы с.120-127
2. Хаитов, Р.М. Иммунология. Норма и патология: Учебник. / Р.М.Хаитов, Г.А. Игнатьева, И.Г. Сидоpович. – 3-е изд., перераб. и доп. – М.: Медицина, 2010. – 752 с.: ил. (Учеб. лит. для студ. медвузов). Глава 7. Раздел 7.7. Иммунологическая толерантность. с. 373-386. Раздел 7.8.2. Иммунологически привилегированные места в организме. с. 391-392. Раздел 7.10. Иммунологические отношения матери и плода с. 393-395.
3. Лекция.
Дополнительная :
1. Дранник, Г.Н. Клиническая иммунология и аллергология / Г.Н.Дранник.-М.:МИА,2003.-603 с.: ил.
Электронная библиотека медицинского вуза «Консультант студента» www.studmedlib.ru
1. Клиническая иммунология и аллергология с основами общей иммунологии: учебник / Л. В. Ковальчук, Л. В. Ганковская, Р. Я. Мешкова. - М. : ГЭОТАР-Медиа, 2011. - 640 с. : ил. Глава 10. Возрастные особенности иммунной системы ребенка с. 237-246.
VI. ВОПРОСЫ ДЛЯ САМОКОНТРОЛЯ.
1. Назовите определение аутоиммунитета, иммунологической толерантности, анергии.
2. Охарактеризуйте механизмы естественной толерантности.
3. Назовите определение понятия иммунологически привилегированных органов.
4. Перечислите «классические» иммунологически привилегированные органы.
5. Назовите механизмы, обеспечивающие иммунологическую привилегированность.
6. Перечислите клеточные и гуморальные факторы локальной иммуносупрессии иммунологически привилегированных органов.
7. Какова роль фактора ранней беременности в процессе оплодотворения?
8. Как изменяется вилочковая железа при беременности?
9. Какова роль плаценты при беременности, как иммунорегуляторного барьера?
10. Какова роль основных антигенов трофобласта в предотвращении отторжения плода?
11. Охарактеризуйте супрессорный иммунитет при беременности.
12. Перечислите критерии, позволяющие предположить иммунологические причины невынашивания беременности.
13. Каковы особенности иммунного статуса у женщин с невынашиванием беременности?
14. Назовите методы иммунотерапии невынашивания беременности.
15. Каков механизм лечебного эффекта при трансплантации кожного лоскута от мужа?
16. Каков механизм лечебного эффекта при введении беременной женщине лейкоцитов от донора?
17. Назовите время закладки во внутриутробном периоде тимуса, селезенки, лимфатических узлов.
18. К какому сроку в крови плода появляются зрелые В-клетки?
19. Чем характеризуется система комплемента плода к моменту рождения?
20. Охарактеризуйте особенности фагоцитарных клеток плода.
21. Назовите критический период во внутриутробном развитии плода, чем он характеризуется?
22. Почему новорожденные дети склонны к генерализованным инфекционно-воспалительным процессам?
23. Перечислите критические периоды постнатального развития и время их наступления.
24. Назовите особенности иммунной системы соответствующих критических периодов.
25. Какой вид иммунного ответа преобладает у детей 3-6 мес?
26. В каком возрасте у ребенка завершается формирование систем иммунитета, барьерных тканей (кожи и слизистых)?
27. Перечислите общие закономерности развития иммунной системы у детей.
28. Чем объяснить преобладание супрессорной направленности иммунного ответа у детей первых 2-х критических периодов?
29. В чем смысл абсолютного и относительного лимфоцитоза в периферической крови детей до препубертатного периода?
30. Назовите главные особенности становления иммунной системы у детей 4 и 5 критических периодах?
VII. ОБЯЗАТЕЛЬНЫЕ ДЛЯ ВЫПОЛНЕНИЯ ЗАДАНИЯ.
1. Заполните таблицу «Факторы иммуносупрессии при беременности»
2. Заполните таблицу «Критические периоды постнатального развития ребенка»
Загрузка...
